DNA‐kodierte Verbindungsbibliotheken als Open Source: ein leistungsfähiger Weg zu neuen Wirkstoffen

摘要

Wir stellten uns ein iteratives System vor, in dem bei jedem Syntheseschritt an das Molekül eine wachsende DNA-Markierung angehängt wird. Diese riesigen Molekülsammlungen sind heute als DNA-kodierte chemische Bibliotheken (DECLs) bekannt und ermöglichen Wissenschaftlern Selektionen am Labortisch, für die zuvor ein Zugang zu großen und komplexen Hochdurchsatz-Screening-Zentren notwendig war …” Lesen Sie mehr im Gast-Editorial von Richard A. Lerner und Sydney Brenner. Wenig später fingen Chemiker an, durch kombinatorische Chemie riesige Bibliotheken aus organischen Molekülen zu erzeugen, z. B. durch “Split-and-pool”-Synthese. Das Problem mit diesen sehr großen Bibliotheken war jedoch, dass sie nicht einfach so aufzuschlüsseln waren, dass die Art der aktiven Moleküle bestimmt werden konnte. Eine Sache ist es, große Bibliotheken aus Molekülen zu erzeugen, die an Zielstrukturen (Enzyme, Rezeptoren) binden, eine ganz andere ist es, die aktiven Moleküle zu identifizieren. Eine umfangreiche Bibliothek ist nützlich, um den “chemischen Raum” abzudecken, aber in der Chemie ist Größe ein Feind der Identifizierung! Im Jahr 1992 waren uns natürlich die Fortschritte bei den Bibliotheken aus biologischen Molekülen bewusst, und wir überlegten, wie man kleine organische Moleküle in Bibliotheken mit einigen der Vorteile biologischer Moleküle versehen könnte. Könnte man, so dachten wir, die Vielfältigkeit chemischer Synthesen mit der Leistungsfähigkeit der Genetik verknüpfen, so ließen sich einige der Probleme mit kombinatorischen Bibliotheken aus organischen Molekülen vermeiden. Wir stellten uns ein iteratives System vor, in dem bei jedem Syntheseschritt an das Molekül eine wachsende DNA-Markierung angehängt wird. Am Schluss hätte man eine riesige Sammlung an Molekülen, von denen jedes eine spezielle DNA-Markierung trägt, die die Synthesegeschichte beschreibt. Damit enthielten zum ersten Mal in der organischen Chemie organische Moleküle Informationen, die über ihre intrinsischen Strukturen hinausgingen. Besonders wichtig war, dass die Bibliotheksmoleküle replizierbare Informationen enthielten, damit sie auch gefunden werden konnten, wenn nur wenige Exemplare vorhanden waren. Wir sprachen damals von “kodierten kombinatorischen Bibliotheken”, heute spricht man meist von DNA-kodierten chemischen Bibliotheken (DECLs). Viel ist seit unseren ersten Arbeiten passiert. Der Einsatz orthogonaler und kompatibler chemischer Verfahren wurde durch die Verwendung von Enzymen beim Aufbau der DNA-Markierung deutlich einfacher. Große Fortschritte bei Verfahren der nächsten Generation zur DNA-Sequenzierung und in der Informationstechnik haben es möglich gemacht, selbst in den größten Bibliotheken “Hits” zu identifizieren. Am wichtigsten aber ist, dass von präparativ arbeitenden Organikern immer neue Methoden kommen, um DNA-Markierungen tragende organische Verbindungen in der Bibliothek so aufzubauen, dass die DNA dabei nicht zerstört wird. Wenn das Interesse der Chemiker an der Entwicklung DNA-kompatibler Reaktionen lebenig bleibt, gibt es kaum Zweifel, dass sich Art und Vielfalt der Bibliotheken weiter verbessern werden. Bei diesen modernen Bibliotheken gehen wir davon aus, dass sich die Effizienz der Wirkstofffindung analog zur Bibliotheksgröße entwickeln wird. Mit diesen Fortschritten zur Hand hat sich das DECL-Feld dank der Beteiligung von Hochschullabors sowie Biotechnologie- und Pharmaunternehmen explosionsartig entwickelt. Kürzlich fand an der ETH Zürich das fünfte internationale Symposium über DNA-kodierte chemische Bibliotheken statt, bei dem jedes größere Pharma- und Biotechnologieunternehmen repräsentiert war. Viele nützliche Hits für wichtige “Targets” wurden beschrieben, und einige der entdeckten Moleküle werden bereits klinisch getestet. Viel Zeit wurde bei Präsentationen wie informellen Diskussionen darauf verwendet, das Hochdurchsatz-Screening (HTS) mit dem DECL-Ansatz zu vergleichen. Da gab es natürlich die naheliegenden Vergleiche der Kosten, der